לאחרונה נשאלתי לא פעם אחת לגבי דליפה אאורטאלית ובעקבות הסרטון האחרון ביקשו מספר עוקבים קצת הסברים בעברית.
בשנת 2020 התפרסם מאמר יפה המרכז את הנושא (Struct Heart. 2020 ; 4(2): 87–98. doi:10.1080/24748706.2020.1719446)
להלן הגירסה הקצרה קצרה קצרה של המאמר (ותודה ל ARTIFICIAL INTELEGENCE)
הגדרת המחלה:
– אי-ספיקת המסתם האאורטלי מתאפיינת בזרימת דם לא תקינה חזרה לחדר השמאלי
– שכיחות המחלה: עד 13% בגברים ו-8.5% בנשים
– הסיבות כוללות: מחלות ראומטיות, זיהומים, מומים מולדים ותהליכים ניווניים
סיווג המחלה:
– סוג I: תנועת עלה תקינה עם הרחבה של האאורטה
– סוג II: צניחה או תנועה מוגזמת של העלה
– סוג III: תנועתיות מוגבלת של העלה עקב הסתיידות
מנגנונים פתופיזיולוגיים:
– שינויים מולקולריים: מעורבות של חלבונים שונים כמו TGF-β
– שינויים תאיים: תאי VIC ו-VEC המשפיעים על מבנה המסתם
– שינויים במטריצה החוץ-תאית המובילים לשינויים מבניים
אפשרויות טיפול:
– ניתוחי: החלפת או תיקון המסתם
– צנתורי: TAVR כאופציה בחולים מתאימים
– תרופתי: מחקר של תרופות חדשות להאטת התקדמות המחלה
חידושים ומחקר:
– זיהוי סמנים ביולוגיים חדשים
– פיתוח טכניקות התערבות חדשות
– הבנה טובה יותר של המנגנונים המולקולריים
ואם החלטתם להעמיק יותר להלן התרגום המלא ( תרגום חופשי ומתנצל אם על בחירת המילים האישית):
אי-ספיקת מסתם אאורטלי: פתופיזיולוגיה והשלכות להתערבות ניתוחית בעידן ה-TAVR
*תקציר*:
אי-ספיקה אאורטלית (AI) או רגורגיטציה נגרמת מחוסר סגירה תקינה של עלי המסתם האאורטלי (AV) עקב אי-תקינות מובנית של המסתם עצמו, הרחבה או עיוות גיאומטרי של שורש האאורטה, או שילוב של השניים. בשנים האחרונות, חלה עלייה במספר המחקרים המציעים כי AI היא תהליך מחלה פעיל הנגרם משילוב של גורמים הכוללים, בין היתר, שינוי במסלולים מולקולריים ספציפיים, נטייה גנטית, ושינויים בתכונות של מנגנון המסתם האאורטלי.
ככל שהניהול של מחלות מסתם אאורטלי ממשיך להתפתח, טכניקות ניתוחיות וצנתוריות מתוחכמות יותר מתפתחות לתיקון והחלפת המסתם האאורטלי, כולל החלפת מסתם אאורטלי בצנתור. אלו (TAVR), הפכו נפוצות יותר וסביר שימשיכו להתרחב עם הכנסת מכשירים חדשים. עם זאת, טכניקות אלה מחייבות הערכה מחדש תכופה של המנגנונים הביולוגיים והמכנו-ביולוגיים העומדים בבסיס אי-ספיקת המסתם האאורטלי, כדי להבין טוב יותר את גורמי הסיכון להתפתחות AI והישנותה לאחר התערבות ניתוחית.
מטרת סקירה זו היא לתאר חלק מהמנגנונים המשוערים המעורבים בהתפתחות AI, לנתח חלק מהקשרים ההדדיים בין מסלולי איתות ידועים ואפשריים המובילים לשינוי מבני של המסתם, לזהות קשר בין מסלולים אלה וגישות פרמקולוגיות, ולדון בהשלכות לגישות ניתוחיות וצנתוריות לתיקון והחלפת המסתם האאורטלי בעידן ה-TAVR
*מבוא*:
אי-ספיקה אאורטלית (AI) מאופיינת בהפרעה פתולוגית של המסתם האאורטלי או המנגנון המסתמי הגורמת לזרימת דם לאחור לחדר השמאלי במהלך הדיאסטולה. AI נגרמת מחוסר סגירה תקינה של עלי המסתם האאורטלי עקב אי-תקינות מובנית במסתם או במנגנון המסתמי, בשורש האאורטה, או שילוב של השניים. AI היא מקור שכיח יחסית לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ועשויה להימצא בכ- 13.0% ו-8.5% מהגברים והנשים, בהתאמה. הסיבות המסורתיות ל-AI כוללות מחלות כמו קדחת שגרונית ודלקת פנים הלב, מומים מולדים, חור בעלה המסתם, ותהליכים ניווניים.
עם זאת, מחלות של עלי המסתם האאורטלי אופיינו באופן מסורתי באופן חלקי והובנו באופן לא מלא. בחינה מדוקדקת של תהליכים פתולוגיים כאלה הדגימה מערך רחב של מנגנוני שינוי מבני מורכבים המשפיעים על המסתם והמבנים הסובבים. תהליכים פתולוגיים אלה הם דוגמאות לשינוי מבני של הלב, המוגדר כקבוצה של שינויים מולקולריים, תאיים ובין-תאיים המתבטאים קלינית כשינויים בגודל, צורה ותפקוד הלב כתוצאה מפגיעה לבבית.
*סיווג אי-ספיקה אאורטלית*:
באבחון AI, נעשה שימוש בסיווג הניתוחי של El Khoury כדי להבדיל בין סוגים שונים של AI, כשלכל אחד מהם ביטויים קליניים ייחודיים. סיווג מדויק של סוג ה-AI חיוני לטיפול הניתוחי, שכן התוויות נגד מסוימות, כגון הסתיידות חמורה, זיהום פעיל במסתם, תנועתיות מוגבלת מאוד של העלה, הרחבה חמורה של הצומת סינוטובולרי (STJ), וירידה בגובה העלה, מונעות תיקון בר-קיימא.
על פי פרדיגמת הסיווג הזו, AI מאופיינת בשלושה סוגים נפרדים:
- סוג I – מציין תנועת עלה תקינה עם:
– הרחבת האאורטה העולה (סוג Ia )
– הרחבת הסינוס האאורטלי (סוג Ib )
– הרחבת הטבעת האאורטלית (סוג Ic )
– חור בעלה (סוג Id)
מטופלים אלה בדרך כלל בעלי עלי מסתם בריאים יחסית, והליכים משמרי מסתם מהווים את הטיפול המועדף.
- סוג II – מאופיין בצניחה או תנועתיות יתר של העלה. גם סוג II של AI ניתן לטיפול באמצעות תיקון מסתם, בניגוד להחלפת מסתם מלאה, המאפשר שימור המסתם הטבעי של המטופל.
- סוג III – מציין תנועתיות מוגבלת של העלה עקב פיברוזיס ו/או הסתיידות. סוג III של AI מהווה קבוצת מטופלים משמעותית במיוחד, שכן הסתיידות יכולה להגביל את תנועתיות העלה ועשויה להצריך החלפה מלאה.
*קריטריונים אבחנתיים*:
על פי הנחיות מחלות לב מסתמיות של האגודה האמריקאית ללב (AHA), הקריטריונים האבחנתיים ל-AI כרונית מאופיינים בשינויים אנטומיים והמודינמיים במסתם האאורטלי בשילוב עם תסמינים קליניים. הסיבות הנפוצות ביותר ל-AI דווחו כמומים מולדים – במיוחד מסתם אאורטלי דו-עלי – ומחלת מסתם אאורטלי מסוידת.
הנחיות ה-AHA מגדירות ארבעה שלבים של AI כרונית, החל מ"בסיכון", דרך "מתקדם", "חמור א-סימפטומטי", ועד "חמור סימפטומטי". מכיוון שהמחלה היא בעיקרה א-סימפטומטית ברוב המטופלים, התכונות ההמודינמיות של המסתם – המושגות בעיקר באמצעות הדמיית אולטרסאונד(אקו לב) – משמשות לאבחון חומרת ה-AI במטופלים.
באופן מיוחד, מקטע הפליטה של החדר השמאלי (LVEF), שיעור הדליפה (RF), ורוחב סילון הדופלר משמשים לעתים קרובות כסמנים רדיוגרפיים של AI. התערבות ב-AI חמורה במטופלים א-סימפטומטיים מומלצת, על פי הנחיות ה-AHA, כאשר קיימת תפקוד לקוי של החדר השמאלי (LVEF <50%) או כאשר קיימת הרחבה חמורה של החדר השמאלי (מימד סוף-סיסטולי של החדר השמאלי >50 מ"מ ומימד סוף-דיאסטולי של החדר השמאלי >65 מ"מ) תחת תפקוד סיסטולי תקין של החדר השמאלי.
הקריטריונים האבחנתיים למטופלים בסיכון להתפתחות AI מכוונים כיום למטופלים עם אי-תקינות אנטומית קודמת של המסתם, כגון מחלות מולדות, או מחלות לב קודמות כולל טרשת המסתם האאורטלי, מחלת לב ראומטית, ודלקת פנים הלב זיהומית. בהתחשב באופי הא-סימפטומטי של המחלה, הניהול הוא בעיקר תגובתי לקריטריונים מסוימים ולא מניעתי. ישנם תסמינים שונים ונחמד להכירם:
להלן מופיעים סימנים שונים שתוארו וקשורים לאי-ספיקה של אבי העורקים, אולם ניתן לראות אותם או לא תמיד [8].
Austin Flint murmur: זה האמין להתרחש עקב סילון regurgitant של regurgitation אבי העורקים גורם סגירה מוקדמת של המסתם המיטרלי. זה מחקה היצרות מיטרלית תפקודית ומתואר כמלמול מיטרלי נמוך ורועם באמצע עד סוף דיאסטולי או פרסיסטולי שנשמע הכי טוב בקודקוד.
Pulsus bisferiens: פולס דו-פאזי עם שתי פסגות סיסטוליות הנראות על עקבות לחץ.
סימן קוריגן Corrigan sign : פולס תוחם בעורקים גדולים כמו התרדמה שמתרחב ופתאום קורס ומתרוקן בין פעימות.
סימן דה מוסט De Musset sign: הראש מהנהן בכל פעימת לב.
סימן מולר Muller sign: פעימה סיסטולית של האובולה.
סימן קווינקה Quincke sign: הסמקה והלבנה לסירוגין לסירוגין של נימים בקפלי הציפורן במישוש.
סימן טראובה Traube sign: קולות ירי אקדח שנשמעו בעורק הירך בעת דחיסת העורק.
פעימות פטיש מים Waterhammer Pulse: פעימות עורקים היקפיות מתפוגגות במהירות או "תוחמות". ממצא זה יכול להיות מודגש על ידי הרמת הגפיים.
כפי שהוזכר קודם, AI היא מחלה קרדיווסקולרית מורכבת הכוללת מגוון או אפילו היעדר של סימנים או תסמינים קליניים, והערכה תפקודית או רדיולוגית עשויה להדגים ספקטרום של הפרעות המודינמיות. בתחילה, AI כרונית היא בעיקר א-סימפטומטית, כולל במהלך מאמץ, בשלבים "בסיכון" ו"מתקדם" גם אם מתרחשים שינויים לבביים. כאשר המחלה מתקדמת, מטופלים שאובחנו קודם עם AI בינונית או קלה עשויים לפתח תסמינים חדשים, המרמזים על כך שה-AI מתקדמת לעבר או הגיעה לשלב ה"חמור". ב-AI חמורה, מופיעים תסמינים מרובים כולל תסמיני אי ספיקת לב, כגון קוצר נשימה במאמץ, דפיקות לב, או תעוקת חזה, שבנקודה זו החלפת מסתם היא כנראה אפשרות הטיפול היחידה המעשית.
*דיון*
*פתופיזיולוגיה*:
ברמה התאית, המסתם האאורטלי מורכב מתאים בין-רקמתיים של המסתם (VICs) ותאים אנדותליאליים של המסתם (VECs), כששניהם מוטמעים בתוך רשתות מורכבות ואינטראקטיביות של מטריצות חוץ-תאיות. מטריצות אלה מספקות פיגום שעליו משפיעים מסלולי איתות תאיים וחוץ-תאיים מקומיים ומערכתיים התורמים לתחזוקה הפעילה של שלוש השכבות של המסתם האאורטלי: הפיברוזה, הספונגיוזה והוונטריקולריס.בהתחשב בסביבה המיקרו-דינמית הקיימת בתוך המסתם האאורטלי, השינויים ההמודינמיים המודגמים במטופלים עם AI יכולים לתרום משמעותית להתקדמות המחלה, אפילו במצב של מטופל א-סימפטומטי. בסופו של דבר, שינויים המודינמיים אלה בסביבה המקומית יכולים להוביל לשינויים מבניים נוספים במסתם האאורטלי דרך אינטראקציה בין מסלולי איתות מולקולריים, תאיים ומבניים.
*רכיבים מולקולריים*:
לפני שנדון בשינוי המבני הלבבי בהמשך, חשוב להגדיר ולזהות את החלבונים ומולקולות האיתות המרכזיות המעורבות בשינוי המבני וויסות המסתם האאורטלי. ברמה המולקולרית, המסתם האאורטלי מכיל משפחות חלבונים שונות המווסתות ומתחזקות את מבנה ותפקוד המסתם, בעיקר דרך אינטראקציות עם המטריצה החוץ-תאית (ECM).
היאלורונן, גליקוזאמינוגליקן (GAG), מהווה 60% מסך תכולת ה-GAG בלב אחראי לביצוע פונקציות שונות כולל אינטראקציות תאיות וקישור חלבונים עם אגרקן, מה שהופך אותו למרכיב חשוב במטריצה החוץ-תאית של המסתם. חומצה היאלורונית (HA), גליקוזאמינוגליקן חומצי (AGAG), מהווה בערך מחצית מהרכב ה-AGAG הכולל בלב. הפרעות ב-HA נקשרו הן לשינוי מבני של המטריצה החוץ-תאית והן להפעלת VIC
משפחה נוספת של חלבונים המעורבת בשינוי מבני וויסות המסתם האאורטלי הם חלבונים מטריצליים. חלבונים מטריצליים הם משפחה של מולקולות חוץ-תאיות הטרוגניות, שאינן קשורות מבנית, המקיימות אינטראקציה עם קולטנים על פני השטח התאי, גורמי גדילה, פרוטאזות ופקטורים ביואקטיביים אחרים ומשמשות כחוליה מקשרת בין התאים והמטריצה החוץ-תאית. חלבונים מטריצליים אינם ממלאים תפקיד במבנה או בארכיטקטורה של הרקמה וביטויים ברקמת לב בריאה של מבוגרים הוא בדרך כלל נמוך. עם זאת, חלבונים מטריצליים מווסתים התנהגות תאית בתגובה לגירויים חיצוניים ופועלים כמשלבי מפלי איתות. בעקבות פגיעה לבבית, ביטוי החלבונים המטריצליים עולה משמעותית, מה שמאפשר ויסות של נדידת תאים, הידבקות ופרוליפרציה במהלך תהליך ריפוי הפצע.
בוויסות מבנה המסתם האאורטלי, משפחת גורם הגדילה המשנה-בטא (TGF-β) היא אחד מהרכיבים המולקולריים הגדולים ביותר. TGF-β הוא ציטוקין מפתח המעורב בתהליכים ביולוגיים שונים כולל פרוליפרציה ודיפרנציאציה תאית וידוע כמשפיע חזק על הרכב המטריצה החוץ-תאית דרך גירוי חזק של ייצור והשקעת רכיבי מטריצה חוץ-תאית כמו קולגן, פיברונקטין ואינטגרינים. בנוסף, TGF-β ידוע כמאותת דרך מסלולים שונים, בהתאם לאיזופורם של TGF-β, ונמצא כבעל ביטוי מוגבר בהתפתחות המסתם האאורטלי. במחלות פיברוטיות, עלייה בייצור TGF-β מתרחשת לאחר פגיעה ברקמה לפני שעולה ייצור המטריצה החוץ-תאית. כתוצאה מההשפעות החזקות על הרכב המטריצה החוץ-תאית, TGF-β כנראה ממלא תפקיד פעיל בהתפתחות ושינוי מבני של רקמת AI.
הווסתים העיקריים האחרונים של מבנה המסתם האאורטלי הם פרוטאוגליקנים קטנים עשירי לאוצין (SLRPs), שעוזרים להפעיל תהליכים תאיים מרובים, ורשת האיתות המורכבת שלהם מספקת ויסות נוסף במהלך מורפוגנזה של הרקמה, חיסוניות מולדת ופונקציות אחרות. בנוסף, חברים רבים במשפחת הגנים של SLRP נקשרים ומווסתים TGF-β וחלבונים מורפוגנטיים של עצם (BMPs), חבר במשפחת ה-TGF-β ומשרה של דיפרנציאציה אוסטאובלסטית. האינטראקציות עם רכיבי מטריצה חוץ-תאית כמו TGF-β מרמזות שרשת רחבה של חלבונים שונים מקיימים אינטראקציה יחד כדי לשמר את המבנה והארגון של המטריצה החוץ-תאית ומראים שחלבונים רבים מאלה יכולים גם להוביל לדיסרגולציה, שבסופו של דבר עשויה להוביל להתפתחות AI.
טיפול / ניהול
AI חריפה
יתר לחץ דם ניתן לשלוט עם מעכבי אנזים ממיר אנגיוטנסין, חוסמי קולטן אנגיוטנסין, או חוסמי תעלות סידן dihydropyridine. חוסמי בטא מומלצים לטיפול בדיסקציה של אבי העורקים, אך יש להימנע מהם בחולים עם אי ספיקה חמורה של אבי העורקים
אנטיביוטיקה צריכה להינתן לטיפול אנדוקרדיטיס זיהומיות; חולים אלה צריכים לקבל את האנטיביוטיקה שלהם מותאמת לפתוגנים הסיבתיים שצוינו על תרביות הדם, ויש לבדוק מידע אקוקרדיוגרפי כדי לקבוע את הצורך בהתערבויות כירורגיות כלשהן בנוסף להחלפת מסתם אבי העורקים (AVR). חולים עם אי ספיקה חריפה של אבי העורקים עקב אנדוקרדיטיס זיהומית, דיסקציה של אבי העורקים או טראומה עם אי יציבות המודינמית דורשים התערבות כירורגית דחופה.
AI כרונית
טיפול רפואי במצב כרוני תלוי בשלב של AI. יש המלצה סוג I לניהול יתר לחץ דם בחולים בשלב B ו- C.
עבור חולים בשלב C2 ו- D עם תסמינים ו / או תפקוד לקוי של החדר השמאלי שאינם יכולים לעבור ניתוח בשל תחלואה נלווית שלהם, מעכבי אנזים ממיר אנגיוטנסין, חוסמי קולטן אנגיוטנסין, וחוסמי בטא יש המלצה סוג IIa כאפשרויות סבירות.
בהתבסס על ההנחיות למחלות לב מסתמיות משנת 2014, ל- AVR יש המלצה בדרגה I לחולים עם שלב D AR, אי ספיקת אבי העורקים בשלב C2 עם מקטע פליטה <50%, או AR שלב C אסימפטומטי אך דורשים ניתוח לב להתוויות אחרות. חולים עם AR שלב C2 עם מקטע פליטה גדול או שווה ל -50% וממד סיסטולי קצה חדר שמאל >50 מ"מ יש המלצה Class IIa עבור AVR. חולים עם AR שלב C עם מקטע פליטה גדול או שווה ל 50%, ממד דיאסטולי קצה חדר שמאל >65 מ"מ, וסיכון ניתוחי נמוך יש המלצה בכיתה IIb עבור AVR.
לחולים עם AR שלב C עם ממד סיסטולי קצה חדר שמאל >50 מ"מ יש המלצה Class IIa עבור AVR. חולים עם AR שלב C עם מקטע פליטה גדול או שווה ל 50%, חדר שמאל סוף הממד הסיסטולי קטן או שווה ל 50 מ"מ, וממד דיאסטולי קצה חדר שמאל קטן או שווה ל 65 מ"מ אינם זקוקים ל- AVR בחריפות. חולים אלה, יחד עם חולי AR שלב B שאינם זקוקים לניתוח לב לצורך התוויה נוספת, צריכים להיות במעקב תקופתי עם מעקב תקופתי. עם זאת, לחולי AR שלב B הזקוקים לניתוח לב עבור אינדיקציות אחרות יש המלצה מסוג IIa עבור AVR.
AVR אינו מומלץ בחולים עם מקטע פליטה של חדר שמאל <35% וממד דיאסטולי קצה חדר שמאל ≥70 מ"מ עקב תוצאות גרועות לאחר הניתוח. בעוד שהתערבות בחולים עם תסמינים או ירידה במקטע פליטת החדר השמאלי אומתה, נדרשת עבודה נוספת כדי לקבוע את הזמן האופטימלי לשקול התייעצות כירורגית עם AR אסימפטומטי, ואם התערבות מוקדמת יותר תועיל לחולים ותספק תוצאות טובות לאחר הניתוח.
מחקר אחד שהעריך החלפת מסתם אבי העורקים הטרנס-צנתרי (TAVR) ותיקון מסתם אבי העורקים בחולים עם אי ספיקה מבודדת של אבי העורקים הראה את הדברים הבאים: (1) חולים עם מסתמים אבי העורקים הדו-צדדיים היו בעלי AVR ניתוחי פתוח שכיח יותר מאלה עם מסתמי אבי העורקים הטריקוספיד, אך הרחבת שורש אבי העורקים בשתי הקבוצות וצניחת cusp בקבוצה הדו-צדדית העדיפו תיקון מסתם אבי העורקים ו-(2) חולים עם צניחת מסתם אבי העורקים הטריקוספיד והגבלה/נסיגה היו בעלי AVR. מחקר זה מדגיש את הרעיון כי אטיולוגיות בסיסיות ומנגנונים פתופיזיולוגיים משפיעים על קבלת החלטות קליניות על סוגי התערבויות כירורגיות הנשקלות עבור חולים שונים עם AI.
תיקון מסתם אבי העורקים הוזכר גם כאופציה עבור AI. מי ששוקל תיקון שסתום אבי העורקים מקווה לשמר את המסתם האאורטלי. יש המדווחים כי תיקון מסתם אבי העורקים, שנעשה לבד או בשילוב עם ניתוח שורש אבי העורקים, הוא אופציה בטוחה עם תוצאות משביעות רצון לאחר הניתוח, כגון הישרדות טובה לטווח ארוך והימנעות מניתוחים חוזרים. [14] עם זאת, החששות לאחר הניתוח גבוהים יותר אצל אלה שעוברים תיקון מסתם אבי העורקים לעומת אלה שעוברים AVR. לדוגמה, דווח על שיעורי ניתוח חוזר גבוהים יותר בחולים עם אי ספיקת אבי העורקים שעברו תיקון אבי העורקים מאשר אלה שעברו AVR, וזה מראה כי נדרשים מחקרים נוספים כדי לאמת עוד יותר תיקון מסתם אבי העורקים כאפשרות בטוחה ויעילה.